全球靶向藥物重點藥品分析

　　尼洛替尼是第二代BCR-ABL抑制劑，由諾華開發(fā)，2007年獲批上市，用于既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。尼洛替尼是在伊馬替尼的結構上做了改進，能克服因bcr-ABL激酶突變導致的伊馬替尼耐藥，但不能克服 bcr-ABLT315I突變。尼洛替尼與靶點的親和力是伊馬替尼的10~30倍，能有效抑制除T315I外的伊馬替尼耐藥性BCR-ABL突變。全球銷售額由2008年的8900萬美元，上升到2012年的9.98億美元。

　　2009年，國內獲批上市用于對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒H+CML）慢性期或加速期成人患者。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)：國內樣本醫(yī)院銷售額由2010年的108萬元上升到2012年的593萬元。

　　了解中國報告大廳發(fā)布的《2014-2016年中國藥物盒行業(yè)市場深度研究與前景投資規(guī)劃分析研究報告》

　　達沙替尼由施貴寶開發(fā)，能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族，c-KIT等多種激酶，是新一代的CML治療藥物，2006年獲FDA批準上市，用于既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML），以及對其他療法無效或不能耐受的Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（ALL）。2007年全球銷售額1.58億美元，2012年達到10.19億美元。

　　達沙替尼2011年獲批，2012年在國內上市。達沙替尼在國內無化合物專利，但有一水合物晶型保護專利。晶型的專利相對容易繞過，國內正大天晴避開達沙替尼晶型專利開發(fā)了達沙替尼的無水物，首家獲批臨床批件并完成了達沙替尼的人體生物等效性研究，申請生產(chǎn)批件已通過現(xiàn)場檢查，有望成為國內首家上市達沙替尼的企業(yè)。CFDA數(shù)據(jù)顯示：江蘇豪森也申請了達沙替尼的生產(chǎn)批件。

　　索拉非尼是一種多靶點激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞復制及腫瘤血管生成的作用，Onyx公司最初發(fā)現(xiàn)了這種新化合物，隨后，拜耳公司參與了該藥的后期開發(fā)。最初研究人員發(fā)現(xiàn)索拉非尼具有抑制Raf激酶的作用，隨后又發(fā)現(xiàn)該藥也能夠抑制血管內皮生長因子（VEGFR），血小板衍生生長因子β受體，類FMS酪氨酸激酶（Flt-3），c-Kit蛋白以及RET受體酪氨酸激酶。臨床前研究顯示出通過在上游阻滯VEGF及PDGF受體，在下游阻滯 RAF/MEK/ERK，索拉非尼能夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復制，從而阻礙腫瘤的生長。

　　美國FDA在2005年12月批準索拉非尼用于先前使用α-干擾素或IL-2沒有應答或不適于這些療法的晚期腎細胞癌（RCC）患者。這也是十年來FDA批準的首種用于RCC治療的藥物。2006年7月，歐盟也給予索拉非尼治療RCC的上市批準。2007年10月，歐盟再次批準索拉非尼片劑用于肝細胞癌的治療。2008年NCCN推薦索拉非尼為肝細胞癌（HCC）標準治療藥物。

　　作為晚期腎細胞癌（RCC）第一個靶向藥物，肝細胞癌唯一的靶向藥物，市場需求推動索拉非尼市場快速擴張，全球銷售額由2007年的2.7億歐元上升到2012年的7.92億歐元。

　　索拉非尼于2006年獲批在國內上市，先后獲批用于晚期腎細胞癌（RCC）和肝細胞癌（HCC）的治療。根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)：2007年銷售4920萬元，2012年銷售額達1.91億元。

　　曲妥珠單抗作用靶點為HER-2，其是細胞膜上EGF受體，當EGF與HER-2結合后，會造成HER-2的雙聚體化，進而引發(fā)自體磷酸化而傳遞細胞內訊息傳遞，最后維持正常的細胞生長與分裂。當HER-2過度表現(xiàn)，細胞會因過度刺激而造成不正常的快速生長，最終造成癌癥發(fā)生，約20%-30% 的乳腺癌、胃癌過度表達HER-2。曲妥珠單抗與HER-2結合后，阻斷EGF與HER-2結合進而延緩癌細胞生長。

　　曲妥珠單抗由基因泰克開發(fā)，1998年獲FDA批準上市用于HER2陽性的晚期乳腺癌治療，2010年獲批用于HER2陽性的晚期胃癌治療。

　　乳腺癌位居女性癌癥發(fā)病率第一位，作為HER2陽性乳腺癌一線治療藥物，曲妥珠單抗臨床需求大，市場銷售從1999年的3.2億美元上升到2012年的62.7億美元。

　　曲妥珠單抗2002年獲批進入國內，PDB數(shù)據(jù)顯示：樣本醫(yī)院銷售額從2005年的1260萬元上升到2012年的3.87億元。

　　針對HER2靶點，羅氏又相繼推出了帕妥珠單抗和TDM-1，作為曲妥珠單抗的補充和升級換代，未來相當長時間羅氏將維持在乳腺癌治療領域的霸主地位。

　　利妥昔單抗是全球第一個抗癌單抗，1997年獲批，作用靶點為CD20，該抗原在95%以上的B淋巴細胞型的非霍奇金淋巴瘤中表達。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，從而引起B(yǎng)細胞溶解。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）。

　　除淋巴瘤外，利妥昔單抗還獲批用于B細胞CD20陽性慢性淋巴細胞白血病以及類風濕樣關節(jié)炎的治療。

　　全球銷售額從1999年的5.2億美元上升到2012年的71.4億美元，2000年獲批進入國內，樣本醫(yī)院銷售額從從2005年的6400萬元上升到2012年的5.34億元。

　　貝伐珠單抗作用靶點為VEGF，可以選擇性地與人血管內皮生長因子（VEGF）結合并阻斷其生物活性，是全球第一個抗血管生成單克隆抗體，2004獲批用于結直腸癌治療，后又批準用于非鱗狀非小細胞肺癌、多形性膠質母細胞瘤和轉移性腎細胞癌的治療。

　　2004年獲批當年即銷售7.34億美元，2012年全球銷售額61.4億美元。貝伐珠單抗2010年獲批進入國內，2012年樣本醫(yī)院銷售額1.96億元，同比增96%。

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