青蒿素2007之變

    40年前的今天（5月23日）是中國醫(yī)藥界應(yīng)該銘記的日子。從這一天起，中國開展了抗瘧藥的大型協(xié)作研究。在這樣的背景下，中國人在35年前即發(fā)現(xiàn)了首個被國際承認(rèn)的中國新藥——青蒿素。而青蒿素類藥物真正在國際上得到推薦則始于2001年：這一年，復(fù)方蒿甲醚可以通過WHO提供給瘧疾流行國家的公立市場。

    然而，這個由中國人主導(dǎo)的東西很可能在2007年因為研發(fā)意識和力度不夠而失去主導(dǎo)地位，還可能因本土市場的惡性競爭而在國際上大失“顏面”……

    一場針對全球抗瘧一線用藥青蒿素類藥物的變革醞釀已久。

    此間正在瑞士日內(nèi)瓦召開的第60屆世界衛(wèi)生大會（WHA）將做出一項決議，決議敦促包括中國在內(nèi)的世界衛(wèi)生組織（WHO）所有會員國逐步停止在公立和私立部門提供口服青蒿素單方藥物，并確保供資機構(gòu)停止提供這些單方藥物。

    4月27日，非洲國家坦桑尼亞率先做出響應(yīng)。坦政府宣布，即日起停止接受所有青蒿素類單方口服制劑注冊申請，并將于今年7月1日起禁止進口青蒿素類單方口服制劑。

    究竟是否應(yīng)該放棄單方藥？

    盡管自2005年以來，因抗藥性問題，關(guān)于“停止使用口服青蒿素單方藥物”的呼聲漸高，但在WHO和中國企業(yè)之間仍然引發(fā)了一場激烈辯論。辯論雖圍繞藥物本身，背后卻折射出中國企業(yè)對世界主流醫(yī)藥市場的向往。

    “企業(yè)應(yīng)該根據(jù)潮流而變，應(yīng)以前瞻性的眼光看國際市場，不能死守單方。”一位業(yè)內(nèi)人士說。

    巧合的是，故事發(fā)生的2007年，適逢中國瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作40周年。從一項軍事指令，到成為全球抗瘧先鋒，40年間人們看到，青蒿素——這個被國際承認(rèn)的首個中國新藥如同其所誕生的國度一樣，正在通過努力適應(yīng)各種游戲規(guī)則而逐漸融入整個世界。

    停止單方！

    今年3月，來自美國《華爾街日報》的一篇報道引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。

    報道稱，WHO正在敦促中國的昆明制藥等企業(yè)停止生產(chǎn)青蒿素單方藥品，理由是使用單方藥物會使引發(fā)瘧疾的瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性。而事實上，這已經(jīng)不是WHO在這個問題上首次表態(tài)了。

    2006年1月，WHO邀請來自世界各地的青蒿素單方藥生產(chǎn)公司參加在華盛頓舉行的小型會議。此次會議上，WHO出人意料地要求與會企業(yè)立即停止銷售青蒿類單方藥。第二天，WHO便將一份包括18家生產(chǎn)青蒿素類單方抗瘧藥企業(yè)的名錄公布于眾，其中包括法國藥企賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis）和印度仿制藥企業(yè)西普拉（Cipla）。

    對不放棄單方藥物銷售的企業(yè)，WHO瘧疾項目負(fù)責(zé)人Kochi態(tài)度強硬地說，將考慮采取其他措施，比如敦促包括世界銀行和全球防治艾滋病、結(jié)核病和瘧疾基金撤回公立采購資金，甚至考慮取消那些已經(jīng)獲得WHO預(yù)認(rèn)證資格但仍然生產(chǎn)單方藥物的企業(yè)。

    盡管WHO此番一改從前一貫的溫和態(tài)度，但制藥企業(yè)中除極少數(shù)做出放棄單方藥的承諾外，大都仍然我行我素?！耙驗槎鄶?shù)青蒿素單方藥都是面向私人領(lǐng)域銷售，而WHO在這些領(lǐng)域向來缺乏影響力?！币幻麡I(yè)內(nèi)專家表示。

    3個月后，WHO再次召集各制藥公司開會，其中包括幾家中國公司。Kochi在會上進一步警告企業(yè)：如果有公司依然生產(chǎn)青蒿素單方藥，那么該公司生產(chǎn)的所有藥物將被排斥在聯(lián)合國下屬所有機構(gòu)采購和使用名單之外。這次會議結(jié)束后，絕大多數(shù)企業(yè)都做出了讓步。

    然而，由于中國企業(yè)的產(chǎn)品大多不在WHO公立采購范圍內(nèi)，而在私立市場注冊的多是單方藥，因此仍然繼續(xù)單方藥物的生產(chǎn)和銷售。

    據(jù)中國醫(yī)藥保健品進出口商會的統(tǒng)計，去年我國青蒿素制劑的出口額達到2857.6萬美元，正在以接近40%的速度增長。WHO對單方藥物的行政禁令相當(dāng)于將中國企業(yè)阻擋在抗瘧藥市場之外，這顯然難以接受。更重要的是，在昆明制藥等中國企業(yè)看來，“關(guān)??平”，企業(yè)不會放棄單方藥的銷售。

    抗藥性存在嗎？

    Kochi表示，之所以要停止單方藥銷售，是因為一旦青蒿素類抗瘧藥因抗藥性而失去治療作用，人們對于那些徘徊在生死邊緣的患者將無計可施。

    然而，對于青蒿素單方抗瘧藥的抗藥性，業(yè)內(nèi)看法不一。“對青蒿素抗藥性的研究還需要進一步證實，迄今所有證據(jù)都無法斷定單方藥存在抗藥性?！鼻噍锼匮芯繉＜?、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員李英告訴本報記者。

    不過，2005年發(fā)表在英國著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上的一篇文章卻加重了人們的擔(dān)心。

    一支來自柬埔寨、法國和塞內(nèi)加爾的研究小組表示，在法屬幾內(nèi)亞和塞內(nèi)加爾已經(jīng)出現(xiàn)了對青蒿素類藥物的抗藥性。研究者在來自法屬圭亞那和塞內(nèi)加爾的受試者的血樣中發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲的抗藥性。不過，他們認(rèn)為，這還不足以對瘧疾治療產(chǎn)生重大影響。因為比起單獨用藥來，瘧原蟲較不容易對聯(lián)合治療（ACT）產(chǎn)生抗藥性。

    而過去的經(jīng)驗顯示，瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性的速度確實出乎人們意料地迅速，磺胺胍嘧啶、氯喹分別在廣泛使用5、6年后便因產(chǎn)生抗藥性而療效大幅降低。

    但在學(xué)術(shù)界，關(guān)于抗藥性一直流傳著這樣的觀點：青蒿素不同于化學(xué)合成藥物，是從天然植物中提取，半衰期極短，因而不易出現(xiàn)類似化學(xué)藥物那樣快速產(chǎn)生抗藥性的情形。

    “我反對WHO關(guān)于抗藥性的說法?！鼻噍锼匮芯繉＜?、廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授李國橋接受本報記者采訪時表示，在兩年前，中國就對WHO關(guān)于抗藥性提出反對意見。有一個歷史事實：中國自上世紀(jì)80年代就開始使用單方青蒿素，從那時起實際就是作為一線藥使用，但到現(xiàn)在為止，沒有發(fā)生抗藥性，而且還起到了很大的預(yù)防效果。

    企業(yè)的觀點與科學(xué)家相似，但反對單方藥銷售并非他們的真正訴求。正如重慶華立藥業(yè)總裁逯春明在接受本報記者采訪時所言，盡管目前從技術(shù)層面看，還沒有發(fā)現(xiàn)單方制劑有明顯的抗藥性，但抗藥的可能性還是比較大的，而復(fù)方制劑肯定要比單方有效，出現(xiàn)抗藥性的可能性也會小一些。WHO逐步取消單方制劑，從政策角度看是出于保護青蒿素，這無可爭議。關(guān)鍵是如何處理各方利益，做好過渡。

    認(rèn)識轉(zhuǎn)變

    正因涉及各方利益，除了對抗藥性的爭議，先前“單方藥禁令”也被懷疑是WHO對跨國公司諾華的偏袒。

    諾華是WHO抗瘧藥的主要供應(yīng)商，而以WHO為主的政府采購占到整個抗瘧藥市場的70%～80%。諾華在去年實現(xiàn)發(fā)貨數(shù)量6200萬人份，今年WHO給諾華的生產(chǎn)預(yù)測與去年持平，甚至增加。而中國還沒有復(fù)方制劑進入WHO的采購目錄。

    “諾華對這一政策的出臺起到了很大的推動作用，而比較成熟的復(fù)方制劑目前在國際上也只有諾華一家進入了WHO的采購目錄，因此難免會有很多猜測。”逯春明說，其實換位思考一下，諾華的做法也是可以理解的，假如國際上只有我國有復(fù)方制劑，我們當(dāng)然也會這么做。從保護青蒿素這一資源來說，也是公平的。而且從客觀上講，推廣復(fù)方制劑可以促進對制劑的研發(fā)水平。

    這和中信投資控股公司項目經(jīng)理劉天偉的看法一致，“要不是諾華的成功，可能中國現(xiàn)在還不愿意做復(fù)方。”據(jù)了解，諾華與中國復(fù)方蒿甲醚專利持有者中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中信集團、昆明制藥于1991年簽訂專利協(xié)議，1998年產(chǎn)品上市。為說服WHO推薦使用青蒿素類藥物，諾華在臨床數(shù)據(jù)、產(chǎn)品說明書以及公益捐助方面做了大量的工作。2002年，諾華進入WHO采購目錄，也帶動了整個沉寂已久青蒿素抗瘧藥研發(fā)和生產(chǎn)的崛起。

    國內(nèi)對外出口單方產(chǎn)品主要集中于私立市場，包括：華立科泰的科泰新，昆藥的蒿甲醚，南藥的青蒿琥酯。

    有消息稱，4月26日，WHO官員和昆藥的領(lǐng)導(dǎo)層在日內(nèi)瓦進行了面對面的磋商，并取得了“積極”的結(jié)果。WHO國際瘧疾項目官員說，昆藥已經(jīng)同意在年底前停止生產(chǎn)和銷售青蒿素單方口服藥?！霸诮衲?0月之前，他們會停止生產(chǎn)和銷售蒿甲醚膠囊劑和片劑的單方?！北緢笥浾咴??則表示，目前華立的單方制劑已經(jīng)停產(chǎn)，正努力申請，爭取在年底前使其復(fù)方制劑“科泰復(fù)”進入WHO采購目錄。

    有預(yù)測稱，WHO今年之內(nèi)可能會完全停止使用單方制劑。但其中不包括昆藥的單方注射劑，而桂林南藥的聯(lián)合用藥亦能持續(xù)兩年。

    準(zhǔn)備新的競爭

    事實上，企業(yè)早就意識到競爭形勢的嚴(yán)峻：中國青蒿素單方藥品失去專利保護，近年來越來越多地遭遇仿制和低價競爭。盡管ACT藥物受到推薦和重視，但只有諾華的Coartem（蒿甲醚+苯芴醇）作為WHO唯一認(rèn)可的固定成份（FDC）的ACT藥品，其他幾個青蒿琥酯的配伍（非固定成份，MDT）藥品為過渡性ACT藥品，并因無任何知識產(chǎn)權(quán)保護而進入低價惡性競爭。

    獲得WHO認(rèn)證的配伍藥品生產(chǎn)企業(yè)中，法國、瑞士和印度企業(yè)占據(jù)優(yōu)勢。此外，幾個過渡性配伍藥品轉(zhuǎn)為固定成份的ACT藥品方面，依然是法國、瑞士及印度企業(yè)占據(jù)優(yōu)勢和先機。此外，法國、巴西、印度、比利時、韓國和瑞士等國的多家醫(yī)藥公司也在積極開發(fā)復(fù)方青蒿素制劑，爭取WHO的供應(yīng)商資格。

    “因此對于國內(nèi)的企業(yè)來說，唯一的出路就是加大研發(fā)力度?！卞执好髡f。

    今年年初，李國橋教授帶領(lǐng)其研發(fā)團隊，攜手廣東新南方集團有限公司宣布，已經(jīng)成功研發(fā)出的最新的第四代青蒿素復(fù)方藥Artequick片劑、顆粒劑已取得I類新藥證書，并在57個國家成功申請專利保護，成為我國目前唯一具有國際專利保護、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品。與此同時，昆藥擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的青蒿素類復(fù)方制劑Arco也被認(rèn)為是極有希望的一個品種。

    劉天偉說，實際上，中國企業(yè)并不是不知道復(fù)方比單方好，關(guān)鍵是中國企業(yè)在新藥研發(fā)方面太薄弱了，既缺乏新產(chǎn)品，更缺乏資金和人才。這也是目前中國整個醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展正在面臨的瓶頸。他舉例說，政府應(yīng)該提供積極支持，比如說有限幫助企業(yè)在新藥試驗上爭取國際組織的捐贈和贊助。

    今天，一個紀(jì)念中國瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作40周年的活動將在重慶舉行，來自國內(nèi)外多個企業(yè)將齊聚中國青蒿的道地產(chǎn)地酉陽?；顒訉橹袊噍锼厥聵I(yè)做出貢獻的科學(xué)家魏振興豎立塑像，還將對青蒿素種植提取標(biāo)準(zhǔn)進行研討，主辦方希望，能夠借此契機，拉開中國青蒿素產(chǎn)業(yè)規(guī)范和創(chuàng)新之帷。

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