2014年我國生命科學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)狀分析

　　據(jù)中國報告大廳了解：20世紀(jì)80年代初，曾經(jīng)有人預(yù)言：“21世紀(jì)將是生物學(xué)的世紀(jì)”。而這個語言，已經(jīng)成為了現(xiàn)實，在美國《科學(xué)》周刊近幾年評選的全世界十大科技進(jìn)展中，一半以上的成果都來自生命科學(xué)領(lǐng)域。2014年，我國科學(xué)家在生命科學(xué)領(lǐng)域所做的工作仍然讓世界矚目，這其中，基因測序的研究勢頭依舊不減。這表明我國在生命科學(xué)領(lǐng)域的研究正在迎頭趕上。以下是筆者羅列的按月公布的部分成果或科研工作：

　　6、7、8、9月——

　　“干細(xì)胞多能性與體細(xì)胞重編程”項目啟動

　　9月21日，由中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究員承擔(dān)的國家自然科學(xué)基金“干細(xì)胞多能性與體細(xì)胞重編程”創(chuàng)新研究群體項目正式啟動。據(jù)介紹，今年生命科學(xué)領(lǐng)域一共啟動5個團(tuán)隊項目，其中4個團(tuán)隊在北京，另外一個團(tuán)隊在廣州。

　　“干細(xì)胞多能性與體細(xì)胞重編程”創(chuàng)新研究群體將以多能干細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其定向分化機(jī)制、體細(xì)胞重編程、轉(zhuǎn)分化為研究方向；從表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)以及化學(xué)生物學(xué)等多個層次闡明“細(xì)胞命運(yùn)如何轉(zhuǎn)變”；將在建立細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的理論體系基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)和優(yōu)化體細(xì)胞重編程等干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)，并有效獲得治療用的功能性細(xì)胞（神經(jīng)前體細(xì)胞和肝臟細(xì)胞），在驗證相關(guān)細(xì)胞在動物疾病模型中的安全性和有效性的基礎(chǔ)上，積極推動再生醫(yī)學(xué)事業(yè)開展。創(chuàng)新研究群體采用6＋3年的資助模式，首期資助1200萬。

　　單倍型移植供者的“優(yōu)化選擇法則”被發(fā)現(xiàn)

　　8月下旬，《Blood》期刊發(fā)表了北京大學(xué)血液病研究所黃曉軍教授關(guān)于“單倍型造血干細(xì)胞移植供者優(yōu)化選擇”的研究論文。該成果發(fā)現(xiàn)了單倍型移植供者的“優(yōu)化選擇法則”，可有效降低移植合并癥發(fā)病率，提高患者生存率。該論文被選為《Blood》當(dāng)期封面焦點文章，由主編BobL·wenberg教授在卷首特別推薦，并授權(quán)免費(fèi)獲取全文。

　　異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是治愈血液病最有效方法，由于免疫屏障的存在，長期僅限于人類白細(xì)胞抗原（HLA）相合的情況下進(jìn)行：但同胞（兄弟姐妹）間僅25%HLA相合幾率，隨著我國獨(dú)生子女家庭成為主流，同胞相合供者日漸匱乏；而中華骨髓庫等非血緣供者庫捐獻(xiàn)成功率僅11%。因此，供者來源缺乏是Allo-HSCT領(lǐng)域長期未解決的重大難題。

　　黃曉軍課題組歷經(jīng)十余年系列研究，從細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫耐受等臨床前期研究逐步建立、完善了國際原創(chuàng)的單倍型移植技術(shù)體系——“北京模式”，達(dá)到了與人類HLA相合同胞和非血緣供者移植等同的療效。北京大學(xué)血液病研究所目前每年完成單倍型移植近400例，已發(fā)展成為全球最大的單倍型移植中心，并推廣至全國50余家移植中心及意大利羅馬移植協(xié)作組等海外中心應(yīng)用。

　　《Blood》特邀德國Tübingen大學(xué)RupertHandgretinger教授在當(dāng)期“InsideBloodCommentaries”欄目進(jìn)行評述：與非血緣移植中HLA配型是供者選擇首要原則不同，親緣單倍型移植中供者選擇對患者移植物抗宿主病、移植相關(guān)死亡、復(fù)發(fā)率意義重大。迄今對于供者年齡、性別、親緣關(guān)系等選擇原則知之甚少，而這篇研究論文在大量臨床病例基礎(chǔ)上提出的供者選擇法則，可有效降低移植合并癥發(fā)病率，提高患者生存率。該法則應(yīng)在其他單倍型移植模式中進(jìn)一步驗證。鑒于“北京模式”覆蓋全球50%以上單倍型移植病例，這對改善大量患者生存具有重要影響。

　　首個人類早期胚胎DNA甲基化全景觀圖譜繪就

　　7月公布的一項研究成果是，北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心喬杰研究組與北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動態(tài)光學(xué)成像中心湯富酬研究組合作，繪就了世界首個人類早期胚胎DNA甲基化全景觀圖譜。這一成果日前在線發(fā)表于《自然》。此項研究對于人類認(rèn)識自身早期胚胎發(fā)育過程中表觀遺傳調(diào)控機(jī)制、輔助生殖技術(shù)的安全性評估與改善以及臨床上疑難病例的診治均具有非常重要的意義。

　　該研究成果主要體現(xiàn)在五個方面：第一，受精前，精子和卵母細(xì)胞中的DNA甲基化程度均很高，受精后，父母的表觀遺傳記憶均被大規(guī)模擦除，到植入前的囊胚階段，胚胎的DNA甲基化水平降到最低點。第二，受精前，精子基因組DNA甲基化程度顯著高于卵母細(xì)胞，受精后，來自精子的父源DNA去甲基化速度快于來自卵母細(xì)胞的母源DNA去甲基化速度。第三，受精卵基因組DNA去甲基化過程呈現(xiàn)強(qiáng)烈的異質(zhì)性，在相同發(fā)育階段的不同受精卵中，基因組DNA的甲基化程度有顯著差異。第四，在人類早期胚胎DNA甲基化組的大規(guī)模去甲基化過程中，與進(jìn)化上更年輕、更活躍的轉(zhuǎn)座子相比，進(jìn)化上更古老的轉(zhuǎn)座子重復(fù)序列上的DNA去甲基化程度更徹底。第五，首次發(fā)現(xiàn)在人類卵母細(xì)胞中的非CpG位點上存在大量的DNA甲基化，并且發(fā)現(xiàn)基因區(qū)的非CpG位點的甲基化程度跟相應(yīng)基因的表達(dá)成正相關(guān)關(guān)系。

　　阿爾茲海默證致病蛋白樣貌首次展示

　　7月上旬，在清華大學(xué)召開的發(fā)布會上，施一公教授展示了阿爾茨海默癥發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)。他表示，“好比國外科學(xué)家在100米外看一個饅頭，而我們在5米外看一個饅頭。相比此前的外國科學(xué)家只能將該蛋白酶解析到12埃的分辨率，這讓世界科學(xué)界對阿爾茨海默癥的研究向前跨出關(guān)鍵性的一步?！?

　　“人類曾經(jīng)花了很大氣力鑒定老年癡呆癥的起因，終于找到γ-分泌酶是最重要的‘罪魁禍?zhǔn)住？梢恢币詠淼慕Y(jié)構(gòu)研究卻屢屢碰壁，在結(jié)構(gòu)決定功能的科學(xué)世界里，如果連這個蛋白長什么樣都看不見，就很難解釋它的發(fā)病機(jī)理，更別提藥物研究了?！比缃?，獲得γ-分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，已成為全球生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一。

　　2008年回國后，施一公迅速組建實驗團(tuán)隊，也把攻克這個世界級難題的夢想帶回了清華。施一公把組里的8個學(xué)生分為3個小組，他們泡在實驗室里，從細(xì)菌、酵母、昆蟲細(xì)胞等多個表達(dá)系統(tǒng)中尋求突破，并最終選擇了哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)。

　　經(jīng)過大量系統(tǒng)的嘗試，以及對表達(dá)和純化方法的不斷改造和優(yōu)化，歷經(jīng)數(shù)年，他們最終利用瞬時轉(zhuǎn)染技術(shù)在哺乳動物細(xì)胞中成功過量表達(dá)并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ-分泌酶。通過與英國MRC分子生物學(xué)實驗室合作，對獲得的復(fù)合物樣品進(jìn)行了冷凍電鏡分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達(dá)到4.5埃的γ-分泌酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。

　　世界上第一次揭示葡萄糖通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞原理

　　6月5日，清華大學(xué)宣布：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，初步揭示了其工作機(jī)制及相關(guān)疾病的致病機(jī)理。世界權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《自然》也刊發(fā)了這一成果，這是世界上第一次揭示了葡萄糖通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞的原理，被國際學(xué)術(shù)界譽(yù)為“具有里程碑意義”的重大科學(xué)成就。

　　葡萄糖是維持人類生命的最基本能量，只有進(jìn)入細(xì)胞，才能被人體利用?？杉?xì)胞上包著一層不溶于水的細(xì)胞膜，葡萄糖就必須得依靠“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”這個“運(yùn)輸機(jī)器”，才能穿過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞。

　　如果“葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”的功能缺失，將會導(dǎo)致糖尿病、大腦萎縮、癲癇等系列疾病，同時癌細(xì)胞的生長擴(kuò)增，也需要通過“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”為其提供大量的葡萄糖。解析“葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”的晶體結(jié)構(gòu)和工作原理，就有可能人工干預(yù)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，既增加正常細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)，治療一些重大疾病，又可以阻斷對癌細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)，為定向“餓死”癌細(xì)胞治療癌癥提供一種科學(xué)基礎(chǔ)。從上世紀(jì)70年代至今，世界頂尖的科學(xué)家一直在為此攻關(guān)。我國科學(xué)家的這項突破，也是該領(lǐng)域50多年的研究中取得的世界級科研成果。

　　據(jù)介紹，該項成果不僅是針對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究取得的重大突破，同時為理解其他具有重要生理功能的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理提供了重要的分子基礎(chǔ)，揭示了人體內(nèi)維持生命的基本物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，對于人類進(jìn)一步認(rèn)識生命過程具有重要的指導(dǎo)意義。