液體檢測儀發(fā)展前景

　　在新興市場，如中國、印度等東南亞國家和第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)展，已呈現(xiàn)快速增長趨勢，預(yù)計(jì)未來幾年將保持5%-7%的年均增速，2020年全球檢測市場規(guī)模有望超過1800億歐元。那么液體檢測儀發(fā)展前景會(huì)是怎么樣的呢?

　　通過對液體檢測儀發(fā)展前景的詳細(xì)分析得知液體活檢(Liquid Biopsy)于2015 年被《MIT Technology Review》評為年度十大科技突破之一。液體活檢廣義上指對以血液為主的非固態(tài)生物組織進(jìn)行取樣和分析，是一種新興的疾病診斷和監(jiān)測工具，可應(yīng)用于癌癥、心臟病、產(chǎn)前診斷、器官移植等系列疾病。據(jù)Piper Jaffray預(yù)測，2026 年廣義液體活檢全球市場總?cè)萘考s326 億美元，包括癌癥領(lǐng)域286 億美元、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷(NIPT)20 億美元、器官移植20 億美元。

　　發(fā)展前景預(yù)測

　　通常來說，DNA 存在于各種細(xì)胞的細(xì)胞核中。細(xì)胞凋亡是人體的正常生理過程，平均每天會(huì)有5000 萬到7000 萬個(gè)細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞凋亡后，原細(xì)胞核中的DNA 會(huì)裂解成片段(長度為150-180bp)并以游離的形式存在于人體的血液和尿液中，稱之為游離DNA(cell free DNA，cfDNA)。因此來自于腫瘤細(xì)胞的游離DNA 稱之為循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。根據(jù)腫瘤患者的臨床分期不同，ctDNA 占cfDNA 總量的0.16%-43%不等，1ml 血液中約含有0.08-38ng ctDNA。ctDNA 的半衰期非常短，一般不超過1.5 小時(shí)。ctDNA 檢測在腫瘤的早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控領(lǐng)域有重要應(yīng)用。

　　1、ctDNA 可在基因組水平分析腫瘤細(xì)胞，相關(guān)檢測和解讀是基因測序產(chǎn)業(yè)鏈下游的巨大應(yīng)用，其發(fā)展速度受制于基因測序技術(shù)和遺傳信息解讀水平。ctDNA 中含有腫瘤基因組的部分變異特征，如突變、插入、刪除、拷貝數(shù)量異常等。自1977 年Leon 課題組發(fā)現(xiàn)癌癥患者的血漿游離DNA 水平要顯著高于健康人群，經(jīng)歷近40 年的發(fā)展，人們對ctDNA 的認(rèn)識逐步加深。特別是自2006 年起，高通量測序技術(shù)的發(fā)展極大豐富地補(bǔ)充了腫瘤基因組學(xué)的知識儲(chǔ)備。加之日益成熟的ctDNA 捕獲技術(shù)，使得人們對腫瘤細(xì)胞遺傳信息的解讀更加得心應(yīng)手。

　　ctDNA 的檢測方法主要有兩種：第一種是以聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)為核心技術(shù)的檢測方法，如數(shù)字PCR(dPCR)、ARMS、BEAMing 等，大致原理為針對腫瘤基因突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)引物，該引物不能與正?；蚧パa(bǔ)配對，從而在PCR 過程中無法擴(kuò)增正?；?第二種是以高通量測序?yàn)楹诵募夹g(shù)的檢測方法，對獲取的血液樣本進(jìn)行高通量全基因組測序，從而獲取血液中全部游離DNA 的序列信息。然而，現(xiàn)有的ctDNA 檢測方法均嚴(yán)重依賴腫瘤基因組學(xué)知識，以PCR 為核心技術(shù)的檢測方法需大量的腫瘤基因突變信息用于設(shè)計(jì)癌癥基因特異性引物，以高通量測序?yàn)楹诵募夹g(shù)的檢測方法則需要充足的腫瘤基因組學(xué)知識儲(chǔ)備對測序得到的信息進(jìn)行解讀。

　　2、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)是由自發(fā)或診療操作，來自于實(shí)體瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，獲得脫離基底膜的能力并進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。根據(jù)其細(xì)胞類型的不同，可將CTC 分為上皮細(xì)胞表型、間質(zhì)細(xì)胞表型和上皮間質(zhì)細(xì)胞混合表型。CTC 的半衰期不超過2.4 個(gè)小時(shí)，僅有少數(shù)具有高活性的CTC 能存活下來，并有機(jī)會(huì)在患者其他組織器官中形成轉(zhuǎn)移灶。血液中的CTC 含量稀少，1ml 血液中含有數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，其中僅包含1 個(gè)CTC。

　　CTC 是活體腫瘤細(xì)胞，可通過計(jì)數(shù)實(shí)現(xiàn)早期篩查和復(fù)發(fā)監(jiān)控，亦可通過分離培養(yǎng)和全基因組測序?qū)崿F(xiàn)指導(dǎo)治療方案和治療監(jiān)測?？稍诨蚪M、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組水平分析CTC特性，在癌癥的診斷和治療領(lǐng)域擁有最廣闊的發(fā)展?jié)摿?。在癌癥的早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控中，只需對受試者定期采血，通過計(jì)數(shù)血液中CTC 的含量即可判斷患病情況。而在確診后，通過對CTC 的分離培養(yǎng)，采用全基因組測序、免疫組化試驗(yàn)等方法分析腫瘤細(xì)胞的生理特性，以此為依據(jù)“量體裁藥”，制定個(gè)性化的治療方案。并且在化療后期腫瘤出現(xiàn)耐藥特性后，可以通過分析CTC 的變異特征修正藥物配比。

　　據(jù)BCC Research 統(tǒng)計(jì)和預(yù)測，2012 年和2013 年，CTC 全球市場份額分別為28 億美元和37 億美元，同時(shí)將在5 年內(nèi)保持18.9%的復(fù)合增長率。預(yù)計(jì)2018 年循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全球市場份額可達(dá)89 億美元。

　　3、現(xiàn)階段免疫親和法捕獲CTC 主要面臨的問題有：(1)僅適用于個(gè)別癌種。由于腫瘤的異質(zhì)性程度高，不同癌種的腫瘤細(xì)胞表面抗原差異性大，導(dǎo)致往往只能捕獲一種或幾種循環(huán)腫瘤細(xì)胞。例如，格諾生物開發(fā)的CytoploRare 系統(tǒng)通過葉酸抗體僅可捕獲肺癌腫瘤細(xì)胞;(2)靈敏度和捕獲效率低。CTC 通常會(huì)發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)，使得CTC 失去上皮細(xì)胞特性，甚至表現(xiàn)出一定干細(xì)胞特征，幾乎無法通過免疫親和法標(biāo)記、捕獲、檢測;(3)活體捕獲技術(shù)有待提高。抗體與腫瘤細(xì)胞表面靶標(biāo)抗原特異性結(jié)合后，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失活、或被標(biāo)記的CTC 無法分離提取，從而阻礙后續(xù)諸如全基因組測序、藥物敏感性檢測、蛋白表達(dá)、免疫組化實(shí)驗(yàn)等分析，從而使得CTC 的有效利用率大打折扣;(4)治療監(jiān)測和復(fù)發(fā)監(jiān)控難度大?？贵w藥物治療后，腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生不同的變異。由于人的個(gè)體差異性大，對于同一癌癥分型的患者，即使使用相同的藥物治療，CTC 的表面抗原特性也不盡相同，更不用說不同癌種和不同藥物治療后的CTC 變化情況了?；诿庖哂H和法的活體CTC 檢測技術(shù)是未來CTC 的主流技術(shù)。隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過深入了解腫瘤細(xì)胞表面抗原，基于免疫親和原理的CTC 捕獲技術(shù)將具備捕獲不同體積的、全癌種的、活體的腫瘤細(xì)胞的潛力，可提供在蛋白組和代謝組水平深入認(rèn)知患者腫瘤細(xì)胞的機(jī)會(huì)，對于腫瘤的個(gè)體化用藥指導(dǎo)和治療監(jiān)測具有重要推動(dòng)作用。

　　4、血液中外泌體含量高，穩(wěn)定強(qiáng)、可長期存儲(chǔ)。大多數(shù)細(xì)胞在正常和病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，腫瘤細(xì)胞外泌體即腫瘤細(xì)胞脫落的囊泡，攜帶腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA 和蛋白質(zhì)等信息，在細(xì)胞間物質(zhì)和信息轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。外泌體可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增生、免疫耐受和化學(xué)抵抗，促進(jìn)腫瘤血管形成，且其miRNA 有望成為腫瘤診斷的新型標(biāo)志物。與ctDNA 和CTC 相比，外泌體具有易于富集、穩(wěn)定性高且不易降解的特性。據(jù)悉在冷庫中儲(chǔ)存30 年的血液也可用于分離檢測外泌體，因此可用外泌體建立腫瘤細(xì)胞進(jìn)化發(fā)展史“活日記”，記錄患者腫瘤組織在治療過程中產(chǎn)生的一系列遺傳信息和蛋白表達(dá)的變化情況，便于病情和治療追蹤，可用于癌癥的診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控。

　　目前，全球開展外泌體研究的公司較少，目前基于外泌體的液體活檢技術(shù)幾乎全部在研發(fā)之中。全球首個(gè)外泌體液體活檢產(chǎn)品ExoDx Lung(ALK)由ExosomeDiagnostics 公司推出，用于檢測非小細(xì)胞型肺癌患者的EML4-ALK 突變。目前ExosomeDiagnostics 已獲得8000 萬美元融資用于開發(fā)外泌體類液體活檢產(chǎn)品。同時(shí)，Codiak BioSciences 的科研成果轉(zhuǎn)化速度亦是驚人，2015 年6 月該公司創(chuàng)始人Raghu Kalluri 在《自然》雜志發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞外泌體中含有的Glypican-1 蛋白可作為一種非入侵診斷和篩查早期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。同年11 月，Codiak 公司宣布成立并獲得8000 萬美元啟動(dòng)資金，用于將科研成果轉(zhuǎn)化。隨后Codiak 又獲得共計(jì)6100 萬美元的B 輪融資，用于產(chǎn)品市場推廣。

　　通過對液體檢測儀發(fā)展前景的詳細(xì)分析得知2016 年全球外泌體市場規(guī)?？蛇_(dá)1610 萬美元，預(yù)計(jì)2020 年達(dá)到1.12 億美元，未來5 年復(fù)合增長率47.3%。外泌體的臨床應(yīng)用主要集中在癌癥診斷領(lǐng)域， 2016年該領(lǐng)域全球市場份額為1000 萬美元，預(yù)計(jì)2021 年可達(dá)到1 億美元，預(yù)計(jì)未來5 年復(fù)合增長率為58.5%?；谕饷隗w的癌癥治療市場在未來5 年也將保持14.9%的復(fù)合增長率，預(yù)計(jì)2021年全球市場份額可達(dá)1000 萬美元。以上便是筆者對液體檢測儀發(fā)展前景的詳細(xì)分析了。

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