抗腦缺血藥物研究有待突破

    近日，由中國藥學(xué)會主辦、《中國藥學(xué)雜志》編輯部等承辦的新醫(yī)藥衛(wèi)生改革與藥學(xué)發(fā)展高峰論壇在浙江省杭州市召開。會上，中國藥學(xué)會副理事長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所王曉良教授在大會報告中強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前，抗腦缺血藥物研究仍然存在困難，導(dǎo)致不少臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，加強(qiáng)對這類藥物的探索性研究，特別是從中藥和天然藥物中尋找突破點(diǎn)是可行之舉。

　　病理生理機(jī)制研究加快

　　王曉良介紹，神經(jīng)退行性疾病(帕金森病、阿爾茨海默病等)、缺血性腦損傷(卒中)、精神病(抑郁癥、精神分裂癥等)、難治性癲癇等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病是嚴(yán)重影響人類健康的重大疾病。隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化問題的出現(xiàn)，這些疾病的發(fā)病率逐年上升。如帕金森病55歲以上的發(fā)病率為1%，目前約有170萬患者；阿爾茨海默病60歲以上老年人發(fā)病率為1%～2%，目前患者總數(shù)在500萬人以上；腦血管病患者已達(dá)700萬人，其中2/3留下不同程度的殘疾。

　　缺血性腦血管疾病的病因及腦損傷機(jī)理是復(fù)雜的，發(fā)生的危險因素很多，主要是高血壓和伴有心力衰竭的心功能障礙，其次是血脂異常、糖尿病、肥胖和其他諸如遺傳、吸煙、飲酒、氣溫低、氣壓高等因素。鑒于缺血性腦血管疾病極高的發(fā)生率和極大的危害性，自上世紀(jì)80年代以來，人們加快了對腦缺血疾病病理生理機(jī)制研究的步伐。同時，相關(guān)治療藥物的研究開發(fā)也快速進(jìn)展。比如，科學(xué)家逐漸提出了神經(jīng)元釋放大量的興奮性氨基酸(興奮性氨基酸學(xué)說)、缺血時炎癥反應(yīng)(炎癥學(xué)說)、自由基引起損傷(自由基學(xué)說)、缺血后引起的細(xì)胞凋亡(凋亡學(xué)說)、能量代謝紊亂及鈣離子超載參與了腦缺血的損傷(鈣超載學(xué)說)等學(xué)說，這些學(xué)說為相關(guān)研究鋪墊了良好的基礎(chǔ)。

　　研發(fā)過程存在瓶頸

　　當(dāng)前急性缺血性腦血管疾病的治療主要策略和途徑是促進(jìn)血管再通、抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)和清除自由基等。改善腦循環(huán)的藥物包括：抗血小板聚集藥物，如環(huán)氧酶抑制劑(阿司匹林)、磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫)、膜蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑(阿昔單抗)、5-HT2受體拮抗劑(依莫帕米、氟西汀、馬普替林)；抗凝藥物，如口服抗凝劑(華法林、雙香豆素、雙苯雙酮等)、非口服抗凝劑(低分子量肝素)；溶栓藥，如第一代溶栓藥(尿激酶、鏈激酶)、第二代溶栓藥(重組組織型纖溶酶原激活劑)、第三代溶栓藥(瑞替普酶)；降纖藥，如降纖酶、巴曲酶、蚓激酶等；血管擴(kuò)張劑，如甲基黃嘌呤衍生物、α受體阻斷劑。保護(hù)腦組織的藥物包括：腦保護(hù)劑，如氧自由基清除劑(超氧化物歧化酶、地塞米松、甘露醇、維生素E和維生素C、依達(dá)拉唪)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(N-甲基一D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑和非NMDA受體拮抗劑兩大類)、鈣拮抗劑(尼莫地平、氟桂嗪等)以及一氧化氮合成酶抑制劑。

　　目前，正在研發(fā)中的抗腦缺血藥物頗多，如神經(jīng)保護(hù)劑就數(shù)以百計，幾乎所有的神經(jīng)保護(hù)劑在動物模型中都顯示出驚人的減輕腦損傷的作用，但問題是，多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑一進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)結(jié)果就令人失望，難以證明并確認(rèn)其保護(hù)神經(jīng)的療效。王曉良據(jù)文獻(xiàn)資料報道舉例說，如谷氨酸鹽拮抗劑類中的兩個藥物CGS19755(競爭性NMDA拮抗劑)和Apiganel(NMDA通道阻滯劑)，三期臨床試驗(yàn)無效；電壓門鈣通道拮抗劑中的尼莫地平(減少鈣離子內(nèi)流)，三期臨床試驗(yàn)無效；鈉通道拮抗劑中的磷酸苯妥英(降低興奮性和谷氨酸鹽釋放)，三期臨床試驗(yàn)無效；自由基清除劑中的替拉扎特(降低自由基團(tuán)的損傷)，三期臨床試驗(yàn)無效；一氧化氮阻滯劑中的蘆貝魯唑(減少谷氨酸鹽釋放或者減少一氧化氮介導(dǎo)的損傷)，三期臨床試驗(yàn)也無效。

　　探索性工作有待深入

　　王曉良認(rèn)為，目前，抗腦缺血藥物研制中存在的主要問題是開發(fā)難度大，進(jìn)展小，如動物實(shí)驗(yàn)與臨床研究差距大；臨床試驗(yàn)難度及風(fēng)險較大，因此令人望而卻步。而對于臨床試驗(yàn)失敗的原因，他認(rèn)為原因在于以下幾個方面：動物研究和人體研究存在巨大差異(年齡、遺傳)；發(fā)病原因不同導(dǎo)致缺血機(jī)制錯綜復(fù)雜；不能耐受的副作用；由于缺血部位不同而難以評估不同的卒中類型；臨床試驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)條件不同導(dǎo)致多數(shù)患者就診時超過治療時間窗。

　　目前臨床現(xiàn)有藥物療效低，副作用較大，需要更多新型安全、有效的治療腦缺血藥物。而腦缺血損傷細(xì)胞凋亡及神經(jīng)元保護(hù)的機(jī)理復(fù)雜，導(dǎo)致新藥開發(fā)難度加大。因此，王曉良強(qiáng)調(diào)，要進(jìn)一步加強(qiáng)對腦缺血疾病的基礎(chǔ)研究，比如研究離子通道及離子轉(zhuǎn)運(yùn)體在腦缺血中的改變及作用、抗炎及抗凋亡作用以及進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞研究等。此外，他還強(qiáng)調(diào)，中藥、天然藥物是創(chuàng)新藥物的重要來源，從中可能會找到一些令人期待的藥物。我國研究人員已從丹參、旱芹、銀杏中得到丹酚酸、丁基苯酞、銀杏制劑等具有抗血栓、擴(kuò)張腦血管、改善腦血流的作用，并在臨床取得了一定的成效。如他們從旱芹中開發(fā)出的消旋丁基苯酞(dl-NBP)到2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽(dl-PHPB)，就為從天然藥物到化學(xué)藥物的抗腦缺血藥物研制起到了較好的示范作用。